Cykl komórkowy możemy podzielić na interfazę i mitozę. Podczas interfazy materiał genetyczny jest podwajany, a komórka powiększa swoją objętość i masę. W czasie mitozy następuje kario- i cytokineza, czyli rozdział jądra komórkowego i cytoplazmy do dwóch potomnych komórek. Interfazę dzieli się na fazy: G1, S i G2. Podczas fazy G1 organelle są multiplikowane i następuje wzrost masy i objętości komórki. W fazie S następuje duplikacja DNA i centrosomu. W trakcie fazy G2 syntezowane są tubuliny potrzebne do formowania wrzeciona podziałowego, niezbędnego podczas mitozy.
Cykl komórkowy kontrolowany jest przez dwa główne procesy regulacyjne: fosforylację konkretnych białek przez kinazy cyklino-zależne (CDK) i ich defosforylację przez fosfatazy [1]. Dzięki takim mechanizmom, możliwa jest naprawa uszkodzonego DNA w fazie G1 i zapobieganie kopiowania go w fazie S, a następnie rozdziału go do komórek potomnych podczas mitozy. Kinazy cyklino-zależne są również zdolne do przekazywania sygnałów (dotyczących czynników wzrostu, obecności składników odżywczych), różnicowania i indukowania apoptozy [2]. Różne fazy cyklu komórkowego regulowane są przez różne cykliny.

Kinazy cyklino-zależne są ujemne regulowane przez swoje inhibitory (CKI). CKI wiążą wolne CDK lub ich kompleksy, regulując tym samym ich aktywność. Np. białko p16 — inhibitor CDK4/6-cykliny D, zapobiega fosforylacji białka Rb, powodując zatrzymanie cyklu komórkowego w G1 [1]. Zaobserwowano znaczące korzyści kliniczne wynikające z hamowania CDK w leczeniu raka. Niekontrolowane podziały komórkowe są jedną z charakterystycznych cech komórek nowotworowych. Inną cechą zaobserwowaną u większości komórek nowotworowych są mutacje w mechanizmach regulujących cykl komórkowy [3].
CKI dzieli się na konkurencyjne i niekonkurencyjne wobec ATP. Inhibitory konkurencyjne wobec ATP wiążą kieszeń ATP-wiążącą białek CDK naśladując strukturę ATP. Inhibitory niekonkurencyjne wobec ATP hamują rowek wiążący cyklinę, połączenie CDK-cyklina lub symulują substancje inhibitujące CDK [1].

Kinazy cyklino-zależne (CDK) pierwszej generacji w farmakologii
Najpopularniejsze i najczęściej badane inhibitory CDK pierwszej generacji to: flawopirydol, r-roskowityna, P276-00 i SNS-032. Żaden z nich nie został jeszcze zatwierdzony jako opcja terapeutyczna w leczeniu nowotworów ze względu na skutki uboczne związane z nieswoistością wobec docelowej kinazy [4].
Flawopirydol
Flawopirydol jest inhibitorem konkurencyjnym wobec ATP, może indukować zatrzymanie cyklu komórkowego w fazie G1 i G2/M oraz apoptozę. W I fazie badań klinicznych flawopirydol wykazał działanie hamujące wzrost większości guzów nowotworowych. Odnotowano działania niepożądane, takie jak przewlekła biegunka, zakrzepica żył głębokich, zatory płucne, zawał mięśnia sercowego. Lepsze rezultaty osiągane są, gdy flawopirydol łączony jest z innymi lekami przeciwnowotworowymi, np. z docetakselem [1].
R-roskowityna
R-roskowityna to również konkurencyjny wobec ATP inhibitor CDK. Hamuje ona polimerazo II-zależną transkrypcję RNA, co prowadzi do hamowania wzrostu i indukcji mechanizmu apoptozy. Główne efekty uboczne leku to zaburzenia gospodarki elektrolitycznej, wymioty, zmęczenie i wysypka. W I fazie badań badano pacjentów z opornymi na leczenie guzami litymi. Po zakończeniu terapii choroba ustabilizowała się u 8 pacjentów, u 21 pozostałych nie odnotowano poprawy.
R-roskowityna używana jest w leczeniu zaawansowanych guzów litych oraz reumatoidalnego zapalenia stawów tylko w połączeniu z innymi lekami przeciwnowotworowymi u pacjentów nie odpowiadającym na konwencjonalnie stosowane terapie [1].
![Epidemie i choroby cywilizacyjne XXI wieku (ELIXIR, Tom I) [e-book]](https://pharmacopola.pl/wp-content/uploads/2023/08/okladka_elixir_1_mockup_2-1024x768.jpg)
Epidemie i choroby cywilizacyjne XXI wieku (ELIXIR, Tom I) [e-book]
Epidemiologia, diagnostyka i leczenie chorób cywilizacyjnych. Mikroplastik, broń biologiczna i inne zagrożenia współczesnego świata. Zaburzenia seksualne (bezpłodność, zaburzenia erekcji) u ludzi XXI w. I wiele więcej.
Monograficzny numer rocznika „ELIXIR”.
Nakład w wersji papierowej się skończył. Obecnie publikacja dostępna w formie e-booka.
Najniższa cena w ciągu 30 dni: 22 zł
Kinazy cyklino-zależne (CDK) drugiej generacji w farmakologii
Inhibitory CDK drugiej generacji mają dużo bardziej wybiórcze działanie i wykazują znacznie większą skuteczność. Należą do nich palbocyklib, rybocyklib i abemacyklib.
Palbocyklib
Palbocyklib wykazuj działanie hamujące mnożenie się komórek poprzez inaktywację kinaz niezbędnych do zajścia fazy G1 [1]. Lek ten odnosi obiecujące rezultaty w leczeniu zaawansowanego raka piersi u osób z dodatnią ekspresją receptorów hormonalnych (HR) i brakiem ekspresji ludzkiego receptora naskórkowego czynnika wzrostu 2 (HER2) [4]. Stosowany w trakcie radioterapii poprawia jej potencjalne korzyści [1]. Jego najczęstsze efekty niepożądane to neutropenia, niedokrwistość i leukopenia [4].
Rybocyklib
Rybocyklib wykazuje skuteczność w hamowaniu RB-dodatnich linii komórek raka piersi. Najczęstsze skutki uboczne rybocyklibu to neutropenia, lekopenia, zmęczenie i nudności [4]. Jest stosowany u kobiet z zaawansowanym rakiem piersi o dodatnim HR i ujemnym HER2. Powoduje on zatrzymanie cyklu komórkowego w fazie G1 i obumieranie komórek nowotworowych. Obecnie trwają badania kliniczne leku pod kątem leczenia zaawansowanego czerniaka, guzów litych, chłoniaka i nerwiaka niedojrzałego [1].
Abemacyklib
Abemacyklib to lek wciąż będący w trakcie badań. Najczęstsze działanie niepożądane leku to były biegunka, zmęczenie, neutropenia oraz leukopenia [4]. Jego działanie przeciwnowotworowe polega na zahamowaniu cyklu komórkowego w fazie G1. Lek jest w stanie przenikać barierę krew-mózg, więc trwają badania nad jego skutecznością w leczeniu guzów wewnątrzczaszkowych. Abemacyklib poprawia działanie leków cytotoksycznych. Wyniki wielu badań nad tym lekiem nie zostały jeszcze opublikowane [1].

Zakończenie
Hamowanie cyklu komórkowe w fazie G1 wydaje się kluczowe, gdyż zapobiega ono podwojeniu materiału genetycznego w fazie S i przekazania go komórkom potomnym. Mechanizm ten okazał się przydatny w wielu terapiach przeciwnowotworowym. Ciągle trwają badania nad poprawieniem działania inhibitorów CDK oraz redukcją ich skutków ubocznych. Prowadzone są też badania dla nowotworów opornych na inhibicję CDK, np. czerniaka czy raka jelita grubego [1].
Autorka
Sylwia Brondel — studentka farmacji na Wydziale Farmaceutycznym Uniwersytetu Medycznego im. Piastów Śląskich we Wrocławiu. Po za wszelkimi naukami ścisłymi interesuje się literaturą piękną, poezją i muzyką.
Bibliografia
- [1] Bai, J., Li, Y., & Zhang, G. (2017). Cell cycle regulation and anticancer drug discovery. Cancer biology & medicine, 14(4), 348–362. https://doi.org/10.20892/j.issn.2095-3941.2017.0033
- [2] De Falco, M., & De Luca, A. (2010). Cell cycle as a target of antineoplastic drugs. Current pharmaceutical design, 16(12), 1417–1426. https://doi.org/10.2174/138161210791033914
- [3] Sabisz, M., & Składanowski, A. (2007). Cykl komórkowy jako cel nowych terapii przeciwnowotworowych. Na Pograniczu Chemii I Biologii., 17, 111-131.
- [4] Dubiański, R., Jagiełło-Gruszfeld, A., & Nowecki, Z. (2016). Inhibitory kinazy 4/6 zależnej od cyklin w leczeniu zaawansowanego raka piersi z dodatnią ekspresją receptorów estrogenowych. Onkologia w Praktyce Klinicznej-Edukacja, 2(6), 239-245.
Leave a Reply